Structure and Function of △1-Tetrahydrocannabinolic Acid (THCA) Synthetase, the Enzyme Controlling the Psychoactivity of Cannabis Stavia

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0022283612005220

 

대마의 THC 합성에 관여하는 효소에 대한 실험논문. 결과만 먼저 보자.

 

 

뮤테이션 넣어서 아미노산 하나만 건드리는걸로 액티비티를 최대 0%까지도 떨어뜨릴 수 있음.

 

이게 무슨 의미냐 하면, 마약효과는 거의 없다시피한 의료용 대마를 만들 수 있다는 이야기이도 하다. KEGG Pathway로 가 보자.

 

https://www.kegg.jp/kegg-bin/highlight_pathway?scale=1.0&map=map00999&keyword=cannabidiol

 

대마의 핵심산물인 CBD와 THC 합성 Pathway다. TCA회로가 돌아가는가 싶더니 어느 순간부터 자연스러운척 분리된 경로를 타고 대마성분이 합성되는거다. 사실 식물의 대사산물은 거의 대부분이 TCA 회로 부산물이다.

 

 

https://www.kegg.jp/kegg-bin/highlight_pathway?scale=1.0&map=map01060&keyword=plant

 

Pathway 그림이 너무 커서 링크를 통해 확인하는걸 추천한다. 이 자료에 따르면 식물의 모든 대사산물은 포도당의 분해과정에서부터 시작한다. 식물 안에 있는 대부분의 물질은 포도당을 출발 재료로 하여 도달할 수 있는 대상이라는 뜻이다. 특히나 그림의 좌측에 해당하는 녀석들은 TCA 회로의 부산물에서부터 출발한다.

 

식물의 이차대사산물 농도를 높이기 위해 소금물을 뿌리거나 빛을 이상하게 주는 등 스트레스를 가하는 방식이 가장 흔하게 사용되는데, 식물의 포도당 소모 속도를 증가시키기 위함이 아닐런지. 여하튼 대마의 생합성 pathway로 되돌아와보자.

 

 

 

최하단에 붉게 표시된게 CBD라 물리는 물질이다. 그리고 그 밑에 있는 녀석이 THC. 대마의 환각작용은분은 대부분 THC때문이라고 한다. 안 먹어봐서 잘 모르겠다.

 

 CBD는 에피디올렉스라는 뇌전증 치료제로 활용되된다. 파킨슨병에도 효과가 있을지도 모른다는 연구 결과도 있고, 최근에는 코로나19 바이러스를 억제하는 효과가 있다는 preprint도 공개되었다. 부작용이 아주 없다고는 할 수 없지만 경우에 따라 사람을 살리는 역할도 할 수 있다는 말.

 

그래서 CBD는 수요가 있다. 이번에 대한민국에서도 의료용 대마 규제자유특구가 신설되면서 CBD를 활용한 신제품 개발 사업이 4년간 진행될 예정이다. 대한민국 정부는 여기에 예산을 460억 원 투입할 예정이라고.

 

그런데 대마 관련 프로젝트에서는 항상 THC가 문제다.

 

의료용 제품을 만들려면 CBD함량이 높은 대마를 생산할 수 있어야 한다. 그런데 위 그림을 보면 아시겠지만 CBD와 THC의 재료는 Cannabigerolate라는 동일한 물질이다. CBD 함량을 높이기 위해 Cannabigerolate함량 높이면 자연스레 THC도 늘어난다.

 

건체중 대비 THC가 0.3%이상 함유된 경우 마약인 마리화나로 분류하고, 0.3% 미만인 경우 헴프로 분류한다. 이래서 복잡한 문제가 생긴다.

 

의약품의 원료로써 효율성을 높이려면 CBD 함량이 높아야 한다. 하지만 THC함량이 0.3%를 넘어가면 안 된다.

 

이게 대한민국에서 의료용 대마가 실용화되기 위해 넘어야 하는 첫 번째 산이다.

 

그런데 이런 생각을 해 볼 수 있지 않을까? "Cannabigerolate를 THC로 변환하는 EC.1.21.3.7. 효소만 억제하면 되는 것 아닙니까?"

 

그래서 관련된 연구를 찾다 찾다 읽게 된 것이 이 논문이다. 다시 result를 보자.

 

 

뮤테이션을 일으켰더니 wild type 대비 activity가 확 떨어지는 모습을 보인다.

 

대충 이런 논문이었다. 상세한 메소드같은건 관심이 없어서 안 읽어봤고, 두 가지 건진 점은 이거다.

 

1. 효소 뮤테이션으로 THCA 합성 과정 저해가능
2. 뮤테이션 방법